Insulinooporność

Insulina to hormon, który wpływa na wiele procesów w ludzkim organizmie. Z punktu widzenia biochemii i fizjologii to cząsteczka składająca się z 2 łańcuchów polipeptydowych (a – 21 aminokwasów i B- 30 aminokwasów), wytwarzany w komórkach beta trzustki w wyspach Langerhansa. Za jej odkrycie w 1922 roku Frederick Banting i jego asystent dostali nagrodę nobla.
Rolą insuliny jest regulacja energii komórkowej oraz utrzymywanie balansu pomiędzy makroskladnikami (glukozą, aminokwasami i kwasami tłuszczowymi), tak aby utrzymywały się w pewnych wąskich zakresach fizjologicznych. Jest nadrzędnym hormonem decydującym o transporcie wewnątrz komórkowym glukozy. W sytuacji obfitości energii insulina blokuje rozpad tkanki tłuszczowej wstrzymując lipolizę oraz glukoneogenezę z aminokwasów (1), spełniając tym samym właściwości antykataboliczne.
Oporność na insulinę (IO) to stan, w którym komórki tracą wrażliwość na działanie tego hormonu co prowadzi do zwiększenia ryzyka stanów zapalnych, cukrzycy, chorób sercowo-naczyniowych i wielu innych.

W definicjach medycznych wyróżniamy trzy rodzaje insulinooporności (2)

  1. Insulinooporność przedreceptorową – do której dochodzi przy nieprawidłowo wytworzonej insulinie (klucz nie pasuje do zamka bo jest krzywy). Jest to problemem o uwarunkowaniach genetycznych
  2. Insulinooporność receptorową – receptor komórkowy jest wadliwy (klucz jest dobry ale zamek zepsuty). Jest to również problemem o uwarunkowaniach genetycznych
  3. Insulinooporność postreceptorową – sytuację, w której zarówno klucz jak i zamek są prawidłowe a nie dochodzi do reakcji ze strony komórki ze względu na zaburzenia fizjologiczne – najczęściej stylożyciowo zależne.

W poniższym artykule omówię jedynie trzeci typ – niezależny od genetyki oraz powody powstania takiego stanu.

Status energetyczny (Ilość energia wchodzącej vs energii opuszczającej)

Wokół insuliny oraz wrażliwości/braku wrażliwości narosło wiele mitów, których podstaw próżno szukać w publikacjach naukowych. Jedną z popularnych teorii jest „głuchnięcie” receptorów na skutek zbyt częstego ich aktywowania (tak zwane „przesterowanie”). W tym kontekście interesujący może być fakt iż byłyby to jedyne receptory w naszym ciele, które mają „zaprogramowaną” ilość reakcji na dany bodziec. Jeśli teorię by odnieść do innych receptorów ciała to można by sobie wyobrazić, że oślepniemy od patrzenia lub co gorsze moglibyśmy przestać myśleć z powodu wyczerpania impulsów neuronowych na skutek zbyt wielu myśli. Oczywiście nie przestaniemy myśleć od częstego myślenia, nie oślepniemy od patrzenia itp. Tak samo receptory insuliny nie ogłuchną od częstego ich aktywowania.
Odpowiedzią na większość problemów z wrażliwością receptorową jest metabolizm komórki. – Status energetyczny.
W tym kontekście można by przyrównać komórkę do baterii włożonej do ładowarki. Wyładowanie w pełni owej baterii powoduje odłączenie dopływu do niej prądu przez układ sterujący. Mechanizm ten chroni baterię przed zniszczeniem. Tak samo dzieje się z komórkami.

IO jest najczęściej konsekwencją otyłości a nie jej przyczyną.

Komórki bronią się w ten sposób przed nadmiarem energii blokując nie sam receptor a szereg reakcji powodujących wypchnięcie transportera glukozy na powierzchnię komórki (fosforylacji białka IRS lub kinazy PI3K – film na dole). Jest to logiczne, gdyż zadaniem insuliny jest wprowadzenie jak największej ilości energii do wnętrza komórki.
Nadmiar energii wewnątrz komórki powoduje lipotoksyczność (3) oraz zwiększony stres oksydacyjny (4). – IO w tym wypadku chroni mitochondria oraz inne organelle komórkowe przed uszkodzeniem. Otwieranie ich na siłę poprzez leki bez zastosowania diety hypokalorycznej oraz wprowadzenie wysiłku fizycznego jest po prostu przepychaniem nadmiaru energii z jednej przestrzeni do drugiej.
Otyłość a wraz z nią rosnąca IO stwarza problemy fizjologiczne ze zmniejszoną tolerancją na glukozę.
W wielu badaniach wykazano, że dużo spożycie energii, powodujące wzrost krążących w obiegu naczyniowym kwasów tłuszczowych pogarsza wrażliwość insulinową (5, 6, 7). Zmniejszenie poziomu kwasów tłuszczowych w obiegu zwiększa wrażliwość insulinową (8). – Redukcja energii pochodzącej z tłuszczów byłaby mile widziana.
Nadmiar energii oraz mechanizmy jej akumulacji (w postaci TG, DAG i CER), które prowadzą do lipotoksyczności są doskonale opisane i znane od wielu lat. Przykładem może być polska publikacja z 2011 roku pani dr Karoliny Konstantynowicz oraz zespołu, w impakt faktorowym magazynie Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej (3), dostępnym w bezpłatnym pdf.

Redukcja energii spożywanej lub zwiększenie wydatku energetycznego poprzez wysiłek fizyczny ma ogromny wpływ na wrażliwość insulinową. Badania, w których przekarmiano badanych (z ang. overfeeding studies) pokazują wzrost IO wraz ze wzrostem tkanki tłuszczowej (9, 10). Redukcja tkanki tłuszczowej za pomocą jakiejkolwiek diety prowadzącej do restrykcji kalorycznych oraz spadku tkanki tłuszczowej prowadzi do wzrostu wrażliwości insulinowej (11, 12). Wysiłek fizyczny jest jednym z bardziej efektywnych sposobów (13).

Problemem praktycznym w pracy z klientem z IO jest najczęściej nie raportowanie przez klienta faktycznego spożycia energii (klienci kłamią lub mają niską świadomość kaloryczności spożywanych produktów) (14) oraz niechęć do wysiłku fizycznego. Konsekwencją tego jest rozrost rynku suplementacyjnego w odpowiedzi na poszukiwania „cudownej pigułki”.

Mitochondria

Jedną z koncepcji problemów z wrażliwością na insulinę jest dysfunkcja mitochondriów. Badania na cukrzykach rzeczywiście pokazują mniejszą (nawet o połowę) ilość mitochondriów – czyli organelli komórkowych odpowiadających za wytwarzanie energii w procesach spalania glukozy lub kwasów tłuszczowych (15, 16). Niestety nie ma przekonywujących dowodów na to, że to OI prowadzi do zmniejszenia się ilości mitochondriów a raczej brak wysiłku fizycznego jest przyczyną obydwojga (17). (Mitochondria dzielą się gdy istnieje taka potrzeba np. podczas długotrwałych wysiłków).

Stan zapalny

Otyłości powoduje stany zapalne a stany zwiększają IO. – Fakt. Jednakże IO może też pojawić się w wyniku samych stanów zapalnych nie związanych z otyłością a wywołanych różnymi substancjami (23). Jednym z problemów może być zwiększona przepuszczalność bariery jelitowej (24).
Redukcja stanów zapalnych może zredukować symptomy IO. Dowiedziono np., że duża dawka aspiryny podana cukrzykom może obniżyć poziom cukru we krwi poprawiając wrażliwość insulinową (18). W kilku innych badaniach potwierdzono powiązanie IO ze stanami zapalnymi oraz pozytywne efekty środków obniżających stany zapalne (19, 20, 21). Wydaje się być już faktem stwierdzenie, że otyłość, czyli nadmiar spożywanej energii w stosunku do wydatkowanej prowadzi do wzrostu stanów zapalnych. Aktualne jest też pytanie czy skoro IO jest powodem nadmiaru energii i jest mechanizmem ochronnym komórki to czy odwracanie jej lekami zmniejszającymi stany zapalne jest na pewno dobrym pomysłem?

Niedobory

Niedobory mikroskładników mogą powodować pogorszenie się wrażliwości insulinowej.
Jednym z ważniejszych związków mineralnych, który odgrywa niebagatelną rolę w regulacji gospodarki cukrowej jest magnez. Jego poziom wpływa na wrażliwość u cukrzyków oraz nie cukrzyków (25, 26, 27). W jednym z badań, zdrowi uczestnicy, będący na niskomagnezowej diecie, w przeciągu 4 tygodni zmniejszyli swoją wrażliwość o 25%  (28).
Żelazo oraz ferrytyna jest innym przykładem. Nadmiar żelaza w swoim wolnym stanie jest toksyczny. Dlatego organizm przechowuje żelazo w „magazynie” – ferrytynie. Im wyższy poziom ferrytyny tym mniejszą wrażliwość insulinową obserwujemy (29, 30). W tym kontekście należy zwrócić uwagę iż wysoki poziom ferrytyny przeważnie jest objawem, a nie powodem stanów zapalnych i może się manifestować np. przy różnych infekcjach. Jednakże zmniejszenie poziomów żelaza, u niektórych osób, poprzez oddanie krwi, powoduje zwiększenie wrażliwości insulinowej (31, 32). Temat poziomu żelaza oraz ferrytyny jest bardzo ciekawy. – Naukowcy w jednym z badań wykazali iż ludzie, którzy regularnie oddają krew mają wyższy poziom wrażliwości insulinowej (33).

Stres

Glikokortykosteroidy to hormony wydzielane przez nadnercza. Potocznie nazywane hormonami stresu. Hormony te mają duży wpływ na metabolizm glukozy. Głównym kortykosteroidem jest kortyzol. W sytuacji krótkotrwałej jego wpływ można określić jako pozytywny. W wypadku chronicznego stresu może być powodem insulinooporności.
Katekocholaminy takie jak adrenalina i noradrenalina powodują lipolizę i glukoneogenezę (promują rozpada białek). W niektórych przypadkach mogą powodować wzrost IO (1).

Epigenetyka

Głodzenie się nie jest dobrym pomysłem w trakcie ciąży.. Ewolucyjne przystosowania do przetrwania mogą wpłynąć na metabolizm glukozy noworodka. – Ludzie urodzeni z niższą masą ciała mają większe ryzyko problemów z wrażliwością insulinową a także cukrzycą w późniejszych latach życia (34, 35).

Podsumowując, mamy wiele czynników insulinooporności postreceptorowej. Do najważniejszych z nich zaliczamy:

1. Status energetyczny komórki (przejadanie się oraz brak aktywności fizycznej)
2. Stany zapalne
3. Niska podaż węglowodanów (poniżej 10%. stan fizjologiczny i odwracalny w kilka dni)
4. genetyka i epigenetyka
5. Niedobory lub nieprawidłowy poziom mikroelementów
6. chroniczny stres

Insulinooporność jest poważnym problemem w dzisiejszych czasach, gdy dostępność taniego, wysokoenergetycznego pożywienia jest w zasięgu ręki i to bez większego wysiłku. Najlepszym rozwiązaniem jest trening fizyczny oraz odpowiednia dieta. W kilku badaniach z dietą zwana „paleolityczną” opierająca się o chude mięso, ryby, orzechy, owoce oraz dużą ilość warzyw niskokrobiowych (36, 37) wrażliwość na insulinę się poprawiła. Należy pamiętać, że IO można odwrócić do póki nie przejdzie w stan cukrzycy. Wystarczy zmniejszyć podaż energii konsumowanej (jedzenie I NAPOJE) oraz zacząć ćwiczyć! Gubić brzuch i budować mięśnie – czyli najbardziej aktywną metabolicznie tkankę.

Z punku widzenia ewolucyjnego do dnia dzisiejszego nie mieliśmy problemów z nadmiarem energii w stosunku do pracy wykonanej na jej zdobycie… Jesteśmy też pierwszym pokoleniem, które statystycznie może żyć krócej od swoich rodziców. Dlaczego…?

Artykuł w większości jest tłumaczeniem cyklu artykułów Stephana Guyeneta pt. What Causes Insulin Resistance I-VIII. Dziękuję Jakubowi Jarońskiemu za korektę kilku miejsc.

Film z  perspektywy cząsteczkowej 🙂

1.Gisela Wilcox 2005. Insulin and Insulin Resistance. Clin Biochem Rev. 2005 May; 26(2): 19–39.
2. Berns M. Czech A. i  Tatoń J.. 2008. Diabetologia kliniczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL
3. Konstantynowicz  A. inni. 2011. Akumulacja lipidów (triacylo-, diacylogliceroli i ceramidów) wewnątrz hepatocytów, a rozwój insulinooporności wątrobowej.  Postepy Hig Med Dosw (online), 2011; 65: 236-243
4. Hoehn i inni. 2009. Insulin resistance is a cellular antioxidant defense mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Oct 20; 106(42): 17787–17792.
5. Boden G. 1991. Effects of fat on insulin-stimulated carbohydrate metabolism in normal men. J Clin Invest. 1991 Sep;88(3):960-6.
6. Dresner  A, i inni. 1999. Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1–associated phosphatidylinositol 3-kinase activity. J Clin Invest. 1999 Jan 15; 103(2): 253–259.
7. Belfort R. i inni. 2005. Dose-response effect of elevated plasma free fatty acid on insulin signaling. Diabetes. 2005 Jun;54(6):1640-8.
8. Santomauro i inni. 1999. Overnight lowering of free fatty acids with Acipimox improves insulin resistance and glucose tolerance in obese diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes. 1999 Sep;48(9):1836-41.
9. Tam CS i inni. 2010. Short-term overfeeding may induce peripheral insulin resistance without altering subcutaneous adipose tissue macrophages in humans. Diabetes. 2010 Sep;59(9):2164-70. doi: 10.2337/db10-0162. Epub 2010 Jun 14.
10. Sims EA, Horton ES.1966. Endocrine and metabolic adaptation to obesity and starvation. Am J Clin Nutr. 1968 Dec;21(12):1455-70.
11. Goodpaster BH. 1999. Effects of weight loss on regional fat distribution and insulin sensitivity in obesity. Diabetes. 1999 Apr;48(4):839-47.
12. Shai i inni. 2008. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med. 2008 Jul 17;359(3):229-41. doi: 10.1056/NEJMoa0708681.
13. Goodyear i Kahn.1998. Exercise, glucose transport, and insulin sensitivity. Annu Rev Med. 1998;49:235-61.
14. Lichtman i inni. 1992. Discrepancy between Self-Reported and Actual Caloric Intake and Exercise in Obese Subjects. N Engl J Med 1992; 327:
15. Montgomery i Turner. 2015. Mitochondrial dysfunction and insulin resistance: an update. Endocr Connect. 2015 Mar 1; 4(1): R1–R15.
16. Petersen i inni. 2004. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004 Feb 12;350(7):664-71.
17. Holloszy JO. 2009. Skeletal muscle „mitochondrial deficiency” does not mediate insulin resistance. Am J Clin Nutr. 2009 Jan;89(1):463S-6S. doi: 10.3945/ajcn.2008.26717C. Epub 2008 Dec 3.
18. Hundal i inni. 2002. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes. J Clin Invest. 2002 May;109(10):1321-6
19. Uysal KT. 1997. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function. Nature. 1997 Oct 9;389(6651):610-4.
20. Solinas G i inni. 2007. JNK1 in hematopoietically derived cells contributes to diet-induced inflammation and insulin resistance without affecting obesity. Cell Metab. 2007 Nov;6(5):386-97.
21. Perreault M, Marette A. 2001. Targeted disruption of inducible nitric oxide synthase protects against obesity-linked insulin resistance in muscle. Nat Med. 2001 Oct;7(10):1138-43.
22. Mehta i inni. 2010. Experimental endotoxemia induces adipose inflammation and insulin resistance in humans. Diabetes. 2010 Jan;59(1):172-81. doi: 10.2337/db09-0367. Epub 2009 Sep 30.
23. Experimental endotoxemia induces adipose inflammation and insulin resistance in humans. Diabetes. 2010 Jan;59(1):172-81. doi: 10.2337/db09-0367. Epub 2009 Sep 30.
24. Cani i inni. 2007. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007 Jul;56(7):1761-72. Epub 2007 Apr 24.
25. Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F. 2003. Oral magnesium supplementation improves insulin sensitivity and metabolic control in type 2 diabetic subjects: a randomized double-blind controlled trial. Diabetes Care. 2003 Apr;26(4):1147-52.
26. Guerrero-Romero F i inni. 2004. Oral magnesium supplementation improves insulin sensitivity in non-diabetic subjects with insulin resistance. A double-blind placebo-controlled randomized trial. Diabetes Metab. 2004 Jun;30(3):253-8.
27. Paolisso G i inni. 2002. Daily magnesium supplements improve glucose handling in elderly subjects. Am J Clin Nutr. 1992 Jun;55(6):1161-7.
28. Nadler JL i inni. 1993. Magnesium deficiency produces insulin resistance and increased thromboxane synthesis. Hypertension. 1993 Jun;21(6 Pt 2):1024-9.
29. Jehn M, Clark JM, Guallar E. 2004. Serum ferritin and risk of the metabolic syndrome in U.S. adults. Diabetes Care. 2004 Oct;27(10):2422-8.
30. Lee BK, Kim Y, Kim YI. 2008. Association of serum ferritin with metabolic syndrome and diabetes mellitus in the South Korean general population according to the Korean National Health and Nutrition Examination Survey 2008. Metabolism. 2011 Oct;60(10):1416-24. doi: 10.1016/j.metabol.2011.02.008. Epub 2011 Apr 12.
31. Facchini FS, Saylor KL. 2002. Effect of iron depletion on cardiovascular risk factors: studies in carbohydrate-intolerant patients. Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:342-51.
32. Valenti L. i inni. 2007. Iron depletion by phlebotomy improves insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia: evidence from a case-control study. Am J Gastroenterol. 2007 Jun;102(6):1251-8. Epub 2007 Mar 27.
33. Fernández-Real JM, López-Bermejo A, Ricart W. Iron stores, blood donation, and insulin sensitivity and secretion. Clin Chem. 2005 Jul;51(7):1201-5.
34. Thinness at birth and insulin resistance in adult life. Diabetologia. 1994 Feb;37(2):150-4.
35. Lithell HO i inni. 1996. Relation of size at birth to non-insulin dependent diabetes and insulin concentrations in men aged 50-60 years. BMJ. 1996 Feb 17;312(7028):406-10.
36. Lindeberg S i inni. 2007. A Palaeolithic diet improves glucose tolerance more than a Mediterranean-like diet in individuals with ischaemic heart disease. Diabetologia. 2007 Sep;50(9):1795-807. Epub 2007 Jun 22.
37. Frassetto LA i inni. 2009. Metabolic and physiologic improvements from consuming a paleolithic, hunter-gatherer type diet. Eur J Clin Nutr. 2009 Aug;63(8):947-55. doi: 10.1038/ejcn.2009.4. Epub 2009 Feb 11.
  • Barbell Kitchen

    Moim zdaniem, co też napisałem w artykule, nie powinniśmy walczyć z IO (postreceptorową) a z otyłością. Gry zredukujesz otyłej osobie 20kg to IO znika. Jeśli ketoza będzie formą kontroli apetytu i spowoduje ubytek tkanki tłuszczowej to może być akceptowalną techniką dietetyczną do poprawy stanu zdrowia pacjenta (pomijając aspekty zdrowotne ją wykluczające). Pamiętaj tylko, co napisałem też w artykule, że ograniczenie ilości węglowodanów może prowadzić do fizjologicznego stanu IO, związanego z chęcią ochrony resztek glukozy dla mózgu. – Zawsze zabraniam robić OGTT w trakcie trwania diety LC lub ketogennych. Natomiast jeśli ketoza nie zmniejszy tkanki tłuszczowej to nic się nie zmieni. Trzeba jeść mniej i trenować więcej czy to na węglach czy to na tłuszczach. Ketoza jest za to fajną dietą dla cukrzyków typu 1 i 2.

  • Nie uważam, że trzeba walczyć z IO. Naszym wrogiem jest otyłość, ktora ją wywołuje. Pisząc w artykule o statusie energetycznym komórki miałem na myśli przejadanie się i brak aktywności fizycznej nigdy w historii człowieka nie notowanej na taką skalę. Każdy ktoś schudnie 20 kg to odzyska wrażliwość insulinową. Co do ketozy to jest to ciekawa dieta przy cukrzycy gdy występuje nietolerancja glukozy.. Ale sama w sobie u zdrowego człowieka wywoła fizjologiczną insulinooporność (odwracalną i niepatologiczną). Krótkotrwały low-carb czy post może być pozytywny ale długotrwałe diety low-carb lub posty będą skutkować przystosowaniem się. Gdy zrobić OGTT na keto to wynik wyjdzie jak u cukrzyka.. Po tygodniu-dwoch na węglach wróci do normy.